Строго по показаниям

Сердце стучит сильнее, когда мы влюблены, когда мы волнуемся, когда мы ожидаем и, нередко, – когда более

Авторы: профессор, д.м.н., зав.кафедрой терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи Верткин А.Л., ассистент кафедры Петровская Т.П.

Если сердце горит и трепещет,
Если древняя чаша полна... —
Горе! Горе тому, кто расплещет
Эту чашу, не выпив до дна.
Максимилиан Волошин
1905 г., Париж

Сердце стучит сильнее, когда мы влюблены, когда мы волнуемся, когда мы ожидаем, когда мы едим, и иногда, когда есть сердечная недостаточность. Влияние различных факторов риска, таких как гиподинамия, стресс, неправильное питание, спровоцировало в развитых странах мира неуклонный рост сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Они лидируют среди причин смерти взрослого населения начиная с конца ХХ века. Лишь в некоторых экономически развитых странах пальму «первенства» перехватили онкологические заболевания (в Дании, Бельгии, Франции, Израиле, Нидерландах, Португалии, Словении, Испании и Люксембурге вот уже несколько лет, как в структуре общей смертности населения «лидируют» злокачественные образования). Тем не менее за последние десятилетия появляются пусть и не кардинальные, но значительные сдвиги в сторону открытия новых лекарственных препаратов для лечения ССЗ. И большую роль играет терапия, направленная на снижение уровня ЧСС.

В настоящее время накоплены убедительные клинические данные о росте ССЗ и смертности на фоне высокой частоты сердечных сокращений покоя (ЧСС). По меньшей мере, 20 крупных эпидемиологических исследований, опубликованных за последние 20 лет, свидетельствуют о том, что «повышенная ЧСС – независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности». В 1986 и 1996 гг. крупными Гетеборгским и Фрамингемским эпидемиологическими исследованиями было подтверждено прогностическое значение стойкого повышения ЧСС, как риска внезапной смерти. А в другом исследовании от 2001 г. была определена прогностическая роль исходной ЧСС на ожидаемую продолжительность жизни человека. С 2007 года, а также в обновленных в 2016 г. Европейских рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике ЧСС рассматривается в качестве фактора риска наряду с артериальной гипертонией, сахарным диабетом, дислипидемией и курением.

Крайне интересные данные получены в исследовании «The Cooper Clinic Mortality Risk Index», которое было опубликовано в 2005 году. В нем приняли участие 21 766 мужчин в возрасте 29-69 лет без клинических признаков заболеваний. Проводилась оценка по балльной шкале вероятности смерти от всех причин. И по полученным данным было показано увеличение в полтора раза риска смерти при ЧСС ≥80 уд/мин, а оптимальной, с точки зрения прогноза жизни, являлась ЧСС ≤59уд/мин.

Рассмотрим подробно вопрос значении ЧСС при формировании сердечной недостаточности. ЧСС и ударный объем – два основных показателя сердечного выброса, они являются клиническим обозначением функции миокарда.

Любое состояние, которое приводит к снижению насосной функции сердца, активирует и ЧСС и ударный объем, через которые нейрогуморальная система старается поддерживать адекватное перфузионное давление, прежде всего, в головном мозге и почках. В этой связи у пациентов с сердечной недостаточностью вследствие нарушения венозного возврата, развивается компенсаторная тахикардия, которая позволяет поддерживать адекватный сердечный выброс, при условии сохраненной функции желудочков и сниженном ударном объеме. Тахикардия возникает как следствие рефлекса Бейнбриджа и именно она способствует поддержанию минутного объема на достаточном уровне. Однако тахикардия не может длительно обеспечивать компенсацию работы сердца, что приводит к необратимому прогрессированию систолической и\или диастолической дисфункции.

ЧСС является ключевым фактором, определяющим потребление кислорода миокардом, снижение этого показателя благоприятно повышает ишемический порог. ЧСС также является основным определяющим фактором времени диастолического наполнения. Так как кровенаполнение коронарных артерий происходит во время диастолы желудочков, то увеличение продолжительности диастолы желудочков приводит к увеличению коронарной перфузии. ЧСС, кроме того, вероятно, является важным фактором патогенеза коронарного атеросклероза [2], что было подтверждено в ряде исследований на экспериментальных моделях животных. Так, было показано, что за счет уменьшения ЧСС (без влияния уровня АД и плазменного уровня холестерина) уменьшается сосудистый оксидативный стресс, нормализуется функция эндотелия сосудов, на фоне чего замедляется формирование атеросклеротической бляшки [3,4].

Увеличение ЧСС за счет развития механического стресса сопряжено со значительным ростом риска нестабильности бляшки и развитием острого коронарного синдрома. Некоторые авторы также ссылаются на литературные данные, демонстрирующие связь между ЧСС и уровнем циркулирующих маркеров сосудистого воспаления [2,5]. Все это позволяет рассматривать снижение ЧСС в качестве стратегически важной цели терапии сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, ХСН.

Данные крупных эпидемиологических исследований позволили выявить, что частота сердечных сокращений является независимым фактором риска, который увеличивает частоту общей смертности, внезапной смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [6,7]. В общей популяции ожидаемая продолжительность жизни ассоциируется с уровнем ЧСС, что было подтверждено данными Фрамингемского исследования [3]. Те же данные подтверждают благоприятное прогностическое значение снижения ЧСС у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и, прежде всего, у пациентов, страдающих ИБС. Пациенты с уровнем ЧСС более 70 уд/мин имеют на 34% выше риск сердечно-сосудистой смерти, на 53% выше риск госпитализации по поводу декомпенсации ХСН, на 46% выше риск развития острого инфаркта миокарда и на 38% выше риск потребности в коронарной реваскуляризации [3].

По данным М.Г.Глезер 93%, перенесших ИМ имеют ЧСС более 70 ударов в минуту. При этом лишь 68% пациентов с диагнозом постинфарктный кардиосклероз регулярно наблюдаются в поликлинике, в то время как в течение первого года после ИМ повторное событие случается у 36% пациентов.

Здоровое сердце сокращается с частотой 60-80 уд/мин.

Каждое сердечное сокращение начинается в синусовом узле и запускает цепную электрическую реакцию. В клетках синусового узла, происходит спонтанная диастолическая («пейсмекерная») деполяризация, которая доводит мембранный потенциал до порогового напряжения, после чего запускается потенциал действия. Эта спонтанная диастолическая деполяризация (4 фаза потенциала действия) в пейсмекерных клетках возникает за счет действия ионного Na+-K+ насоса. Поток положительно заряженных ионов внутрь клетки определяет диастолическое изменение деполяризации. В образовании потенциала действия синусового узла последовательно участвуют различные ионные токи. Наиболее важным в запуске и регуляции спонтанной диастолической деполяризации является пейсмекерный ток If [8].

Очевидно, что препараты, подавляющие ионный ток If, влияют только на ЧСС. f-каналы состоят из 4 трансмембранных субъединиц. Эти субъединицы формируют пору, через которую положительно заряженные ионы могут проникать в клетку. f-каналы относятся к семейству каналов HCN, основными свойствами которых и являются активация гиперполяризацией и модификация циклическими нуклеотидами [9,10].

Патогенетически стандартные фармакологические подходы включают применение b-блокаторов (БАБ) в числе ведущих препаратов, применяемых для лечения ХСН. Однако некоторые побочные эффекты при приеме БАБ заставляют врачей обратить внимание на другие классы препаратов, влияющих на частоту сердечных сокращений, в частности на новый препарат, избирательно влияющий на ЧСС.

Исследования, которые проводились с конца 1980-х до начала 1990-х годов, привели к появлению ивабрадина – представителя нового класса препаратов: ингибиторов If-каналов синусового узла. действующий только на снижение частоты сердечных сокращений, является ингибитором ионных токов If избирательного и специфического действия, уменьшающим скорость медленной спонтанной диастолической деполяризации [11-15]. В эксперименте было показано, что ивабрадин дозозависимо ингибирует f-каналы. Причем, при закрытых каналах никакого связывания не отмечалось.

Избирательное отрицательное хронотропное действие ивабрадина является крайне важным, т.к. пациенты зачастую из-за гипотонии не могут принимать целевые дозы основных препаратов для лечения ИБС и ХСН – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и БАБ. Наличие у БАБ, особенно некардиоселективных, способности повышать наклонность коронарных артерий к развитию вазоспазма лимитирует использование данного класса лекарственных средств с доказанной клинической эффективностью для лечения некоторых форм стабильной болезни коронарных артерий (БКА), например, вазоспастической и микроваскулярной стенокардии.

Другое преимущество ингибирования If-тока с помощью ивабрадина заключается в том, что выраженность эффекта напрямую зависит от концентрации препарата и исходного значения ЧСС у пациента: чем выше ЧСС до лечения, тем больше ее снижение, и наоборот. Это может обусловливать наибольшую эффективность препарата у более тяжелых, сложных для курации пациентов, таких как лица с ХСН [16].

В ходе изучения влияния ивабрадина на прогноз пациентов с ССЗ и функцию миокарда было проведено два крупных клинических исследования. В рандомизированном контролируемом исследовании BEAUTIFUL [17] участвовали 10 917 пациентов с ИБС и желудочковой дисфункцией (фракция выброса левого желудочка – ФВ ЛЖ<40%). У пациентов с первоначальной ЧСС>70 уд/мин в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо риск возникновения инфаркта миокарда был ниже (относительный риск – ОР 0,64; 95% ДИ 0,49–0,84; p=0,001), а также ниже оказалась потребность в проведении реваскуляризации миокарда (ОР 0,70; 95% ДИ 0,52–0,93; p=0,016).

Наряду с этим необходимо отметить, что у 88% пациентов, включенных в исследование BEAUTIFUL, в анамнезе уже был ИМ. Таким образом, результаты, полученные в исследовании BEAUTIFUL, обусловливают потенциальную возможность включения ивабрадина в терапию больных после перенесенного ИМ. Это особенно значимо для пациентов, у которых сохраняются приступы стенокардии или ишемия миокарда после проведенного чрескожного коронарного вмешательства, а также для пациентов с противопоказаниями к БАБ или их плохой переносимостью [18].

В рандомизированное контролируемое исследование SHIFT [19] были включены 6558 пациентов с ХСН II–IV ФК по классификации NYHA (New York Heart Association) и ФВ ЛЖ≤35% и ЧСС > 70 уд/мин. Первичной конечной точкой исследования являлась госпитализация из-за ХСН или смерть пациента. Анализ результатов лечения показал, что у пациентов с ЧСС>75 уд/мин, получавших ивабрадин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, было отмечено достоверное снижение риска первичной конечной точки (ОР 0,76; 95% ДИ 0,68–0,85; p<0,0001), а также смерти от всех причин (ОР 0,83; 95% ДИ 0,72–0,96; p=0,0109) и сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,97; p=0,0166) [19].

Результаты исследования SHIFT наглядно продемонстрировали, что при истинной непереносимости БАБ (10% пациентов, включенных в исследование) именно ивабрадин является средством положительного влияния на заболеваемость и смертность у больных с ХСН II–IV с ФВ ЛЖ<40% и ЧСС>70 уд/мин.

Так, в исследовании BEAUTIFUL была доказана способность препарата улучшать не только качество жизни, но и прогноз больных стабильной стенокардией, осложненной систолической дисфункцией ЛЖ, а в исследовании SHIFT продемонстрирована способность ивабрадина улучшать прогноз с ХСН любой этиологии в случае применения в дополнение к терапии, соответствующей современным клиническим рекомендациям и результатам крупных рандомизированных клинических исследований у пациентов с синусовым ритмом.

В проведенном мета-анализе, опубликованном в 2013 году, Н.Б.Перепеч демонстрирует данные 2006 года. M. Coucherat et al. проанализировали результаты 12 контролируемых рандомизированных исследований, в которые были включены больные ИБС, принимавшие β-адреноблокаторы или блокаторы медленных кальциевых каналов до ИМ или после его развития в течение 9 мес. – 2 лет. Метарегрессионный анализ выявил достоверную связь уменьшения ЧСС со снижением риска смерти от сердечно-сосудистых причин, внезапной смерти и вероятности повторного инфаркта миокарда. Проведенные авторами расчеты показали, что уменьшение ЧСС на 10 уд. в мин обеспечивает снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 26%.

В 2012 г. ивабрадин был одобрен Европейской комиссией для лечения хронической сердечной недостаточности II–IV классов NYHA с систолической дисфункцией, у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС≥75 уд/мин, в комбинации со стандартной терапией, включая терапию b-адреноблокаторами, или когда терапия b-адреноблокаторами противопоказана или плохо переносится. Решение о санкционировании назначения ивабрадина при сердечной недостаточности было следствием данных SHIFT. Ивабрадин также показан для симптоматического лечения стабильной стенокардии при коронарной болезни сердца у взрослых с нормальным синусовым ритмом и ЧСС≥70 уд/мин, у взрослых с противопоказаниями или непереносимостью b-адреноблокаторов или в комбинации с ними у пациентов, с недостаточным контролем ЧСС на оптимальной дозе b-адреноблокаторов. По данным Е.Амосовой [26] комбинация ивабрадина и бета-блокаторов уменьшает класс стенокардии и повышает переносимость нагрузки лучше, чем удвоение дозы бета-блокаторов (рис.1).

На сегодняшний день к зарегистрированным показаниям к применениию ивабрадина относятся:

1) симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ИБС у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин при непереносимости или наличии противопоказаний к применению БАБ или в комбинации с БАБ при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы БАБ;
2) терапия ХСН II–IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию БАБ, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению БАБ.

Эти показания ивабрадина закреплены как международными, так и отечественными рекомендациями по ИБС и ХСН (табл. 1,2).

Таблица 1. Место ивабрадина в фармакологическом лечении стабильной БКА («ESC Guidelines on the management of stable coronary artery disease», 2013) [20]

Рекомендация

Класс

Уровень

Устранение стенокардии/ишемии

Показана терапия 1-й линии с назначением БАБ или АК
для контроля ЧСС и симптомов

I

A

Для терапии 2-й линии рекомендуется добавить пролонгированные нитраты, или ивабрадин, или никорандил, или ранолазин
в зависимости от ЧСС, АД и переносимости

IIa

B

В зависимости от сопутствующих заболеваний и переносимости
показано использование препаратов 2-й линии
в качестве препаратов 1-й линии у отдельных пациентов

I

C

Таблица 2. Фармакологическое лечение пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса ЛЖ («ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure», 2016) [21]

Рекомендация

Класс

Уровень

Ингибиторы If каналов
Ивабрадин может рассматриваться для снижения риска госпитализаций в связи с СН и сердечно-сосудистой смерти у симптомных пациентов с ФВ ≤35%, имеющих синусовый ритм и ЧСС в покое ≥70 уд./мин,
несмотря на прием доказано эффективных или максимально переносимых доз БАБ (или максимально переносимых), иАПФ или блокаторов рецепторов к ангиотензину (БРА) и антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) или БРА

IIa

B

Ивабрадин может рассматриваться для снижения риска госпитализаций в связи с СН и сердечно-сосудистой смерти у симптомных пациентов с ФВ ≤35%, имеющих синусовый ритм и ЧСС в покое ≥70 уд./мин, которые не переносят или имеют противопоказания к приему БАБ. Пациенты должны получать иАПФ (или БРА) и АМР или БРА

IIa

С

Отдельного внимания заслуживает алгоритм, предложенный в последних рекомендациях по ХСН (табл.3)

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН) практически всегда является критерием исключения пациентов из многоцентровых исследований. Лечение ХСН у данной категории пациентов представляет определенные трудности также из-за того, что основные классы лекарственных средств, влияющих на РААС, противопоказаны. В этой связи весьма интересными представляются исследования, проведенного группой G. Cice (Университет Неаполя, Италия) у пациентов с СН с сохраненной ФВ ЛЖ (22). Эффект ивабрадина у данной категории пациентов может быть обусловлен изолированным влиянием препарата на ЧСС без воздействия на АД.

Еще одно интересное с точки зрения новых перспектив использование ивабрадина – это лечение пациентов с ХСН с нормальной и малоизмененной сократительной способностью ЛЖ [23]. Даже после выхода Рекомендаций ESC (2016) в лечении этой категории лиц по-прежнему много «белых пятен». Так, в отношении БАБ и АМР доказательств, что они способствуют улучшению симптомов СН с малоизмененной ФВ ЛЖ по-прежнему недостаточно. Уменьшение симптомов возможно на фоне терапии БРА, однако, уменьшение ФК ХСН по NYHA доказано только для кандесартана. Сокращение количества госпитализаций у пациентов с синусовым ритмом и ХСН с малоизмененной ФВ было выявлено под влиянием небиволола, дигоксина и АМР. При наличии фибрилляции предсердий (ФП) доказательств даже при использовании БАБ и дигоксина по-прежнему недостаточно.

Michel Komaida в 2016 году в Европейском журнале сердечной недостаточности опубликовал данные по исследованию ивабрадина и его влияние на течение ХСН. Так, было показано, что при его назначении уменьшается риск  повторных госпитализаций по сравнению с применением плацебо.

Компьютерная томографическая ангиография (КТА) является высокоинформативным методом оценки коронарного кровотока и в отдельных случаях может заменить инвазивную коронароангиографию (КАГ), которая долгое время являлась «золотым стандартом» оценки состояния коронарного русла. Лимитирует информативность КТА высокая ЧСС, которая затрудняет интерпретацию полученных данных и снижает диагностическую ценность данного современного высокоинформативного метода исследования. Традиционно для повышения информативности КТА перед исследованием назначаются БАБ. Однако в ряде случаев использование терапевтических дозировок БАБ не позволяют достичь урежения ЧСС <75 уд./мин. В этой связи в Медицинском университете г. Граца (Австрия) исследуются возможности ивабрадина у 112 амбулаторных пациентов, которым назначена КТА, но целевая ЧСС не достигнута на фоне терапии 10 мг бисопролола. Цель исследования – оценить возможности ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина в дополнение к бисопрололу с целью снижения ЧСС перед выполнением КТА при назначении за 1 час до планируемой процедуры (24).

В настоящее время завершились 6 клинических исследований с ивабрадином (в Италии, Австрии, Индии, Польше и Англии – по данным сайта clinicaltrials.gov). Проведение дальнейших клинических исследований с ивабрадином, учитывающих уникальность механизма действия лекарственного средства, позволит расширить теоретическую базу патофизиологических изменений при различных сердечно-сосудистых и экстракардиальных заболеваниях.

Одним из весомых аргументов в пользу использования ивабрадина при стенокардии является улучшение коллатерального коронарного кровотока и повышение его резерва. Так, ивабрадин сохраняет дилатацию коронарных артерий. В тоже время, ивабрадин существенно снижает риск возникновения повторного ИМ, а именно на 73%, что было показано в исследовании BEAUTIFUL.

Наиболее обсуждаемым вопросом в рамках рациональной фармакотерапии в последние десятилетия является выбор между оригинальным препаратом и дженериком. Значение дженериков заключается прежде всего в том, что они приносят пользу обществу при меньших затратах, чем в случае применения оригинальных препаратов. Так, в отчете, опубликованном Ассоциацией производителей и дистрибьюторов дженериков США (Generic Pharmaceutical Association – GPhA), отмечено, что с 2005 г. дженерики позволили США сэкономить 1,68 трлн дол. США. В 2005 г. применение дженериков сократило траты американских пациентов на 87 млрд дол., а в 2014 – более чем на 254 млрд.

Одним из первых дженериков ивабрадина является препарат Раеном® компании «Гедеон Рихтер» (Венгрия) [25]. Раеном® соответствует всем требованиям, предъявляемым к качественным дженерикам.

Раеном® выпускается в таблетках по 5 и 7,5 мг. Препарат принимают внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером, во время приема пищи. Решение о начале терапии и титровании доз необходимо принимать при регулярном контроле ЧСС, электрокардиографии. При стабильной стенокардии рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) для пациентов в возрасте менее 75 лет. Через 3–4 нед применения препарата, в зависимости от терапевтического эффекта, суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки). При ХСН рекомендуемая начальная доза препарата Раеном® составляет 10 мг/сут (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) для пациентов в возрасте менее 75 лет. Лечение следует начинать только у пациентов со стабильной ХСН. После 2 нед применения суточная доза препарата Раеном® может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд/мин.

Приведенные результаты многочисленных зарубежных и российских исследований свидетельствуют, что назначение ивабрадина, в том числе и его дженерического препарата Раеном®, в комплексной терапии пациентов с ИБС и ХСН является реальной возможностью повышения эффективности лечения таких пациентов.

Список литературы

  1. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. и соавт. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной клинической практике. Российское исследование «ПЕРСПЕКТИВА» (ч. I). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 6: 47–56.
  2. Giannoglou G.D., Chatzizisis Y.S., Zamboulis C., Parcharidis G.E., Mikhailidis D.P., Louridas G.E. Elevated heart rate and atherosclerosis: an overview of the pathogenetic mechanisms. Int J Cardiol. 2008; 126: 302-312.
  3. Palatini P., Julius S. Elevated heart rate: a major risk factor for cardiovascular disease. Clin Exp Hypertens. 2004; 26: 637-644.
  4. Strawn W.B., Bondjers G., Kaplan J.R., Manuck S.B., Schwenke D.C., Hansson G.K., Shively C.A., Clarkson T.B. Endothelial dysfunction in response to psychosocial stress in monkeys. Circ Res. 1991; 68: 1270-1279.
  5. Custodis F., Schirmer S.H., Baumhäkel M., Heusch G., Böhm M., Laufs U. Vascular pathophysiology in response to increased heart rate. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 1973-1983.
  6. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J. 2005; 26: 967-974.
  7. Kannel W.B. Heart rate and cardiovascular mortality. The Framingham Study. Am Heart J. 1987; 113: 1489-1494.
  8. Физиология человека: учебник для студентов медицинских вузов / Покровский В.М., Коротько Г.Ф. – М.: Медицина, 1997; Т1- 448 с., Т2 - 368с.
  9. Zagotta W.N., Olivier N.B., Black K.D. et al. Structural basis for modulation and agonist specificity of HCN pacemaker channels. Nature. 2003; 425: 200-205.
  10. Lenfant J., Bois Patrick. Selective and Specific If inhibition in cardiovascular disease edited by Bramah N.Singh and Paul M.Vanhoutte. Lippincott Williams and Wilkins, 2003.
  11. Ragueneau I., Laveille C., Jochemsen R., Resplandy G., Funck-Brentano C., Jaillon P. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the effects of ivabradine, a direct sinus node inhibitor, on heart rate in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1998; 64: 192-203.
  12. Borer J.S., Fox K., Jaillon P., Lerebours G. Antianginal and anti-ischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003; 107: 817-823.
  13. Drouin A., Gendron M.E., Thorin E., Gillis M.A., Mahlberg-Gaudin F., Tardif J.C. Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice. Br J Pharmacol. 2008; 154: 749-757.
  14. Mulder P., Barbier S., Chagraoui A., Richard V., Henry J.P., Lallemand F., Renet S., Lerebours G., Mahlberg-Gaudin F., Thuillez C. Long-term heart rate reduction induced by the selective I(f) current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation. 2004; 109: 1674-1679.
  15. Gardiner S.M., Kemp P.A., March J.E., Bennett T. Acute and chronic cardiac and regional haemodynamic effects of the novel bradycardic agent, S16257, in conscious rats. Br J Pharmacol. 1995; 115: 579-586.
  16. DiFrancesco D. // Prog. Biophys. Mol. Biol. – 2005. – Vol.90, N1–3. – P.13–25.
  17. Fox K, Ford I, Steg PG et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2008; 372: 807–16.
  18.  Fox K, Ford I, Steg PG et al. BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 817–21.
  19. Böhm M, Borer J, Ford I et al. Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study. Clin Res Cardiol 2013; 1: 11–22.
  20. ESC Guidelines on the management of stable coronary artery disease, 2013
  21. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, 2016
  22. Heart Failure With Normal Ejection Fraction (HFNEF) in Hemodialysed Patients: Beneficial Effect of Ivabradin Главный исследователь: Gennaro Cice, MD, Second University of Naples, Italy
  23. Pal N., Sivaswamy N., Mahmod M., et al. // Circulation. – 2015. – Vol.132, N18. – P.1719–1725.
  24. Heart Rate Reducing Therapy With Ivabradine and Bisoprolol Before Coronary Computer Tomographic Angiography in Ambulant Patients Medical University of Graz, Austria
  25. Пономарева А.И., Компаниец О.Г., Линчак Р.М., Иванчура Г.С. Пульсурежающая фармакотерапия у пациентов с гипертонической болезнью и хронической сердечной недостаточностью: теория и проблемы применения в реальной клинической практике. Системные гипертензии. 2016; 1: 52–7.
  26. Cardiovasc Drugs Ther. 2011 Dec;25(6):501-2. doi: 10.1007/s10557-011-6340-6.

 
 

Возврат к списку


Подпишитесь
на рассылку

Периодически мы будем присылать Вам свежие статьи из библиотеки, а также делиться практическими советами.