Статья на актуальную тему

Новый друг лучше старых двух. Возможности применения эплеренона в терапии хронической сердечной недостаточности.

А.Л. Вёрткин, А.У. Абдуллаева.
Кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой
медицинской помощи  МГМСУ им.А.И.Евдокимова.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, блокаторы минералокортикоидных рецепторов, альдостерон, спиронолактон, эплеренон, хроническая сердечная недостаточность.
Резюме: Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) непосредственно сопряжена с высоким риском развития неблагоприятных исходов у пациентов, включая внезапную сердечную смерть. Медикаментозная коррекция ХСН является важной медицинской проблемой. Статья посвящена вопросам применения у пациентов с ХСН антагонистов минералокортикоидных рецепторов (МКР), в частности селективного антагониста МКР эплеренона, имеющего наиболее убедительную доказательную базу.

На сегодняшний день препараты из группы антагонистов альдостерона основательно вошли в практику врачей-терапевтов и кардиологов. Эффективность применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов (МКР) не вызывает сомнения, имеет прочную и обширную доказательную базу. Чтобы понять, чем же обусловлено их преимущество, не лишним будет обратиться к физиологическим основам функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и альдостерона в частности.

Длительное время альдостерон  рассматривался  преимущественно  как регулятор гомеостаза натрия, калия и воды [1]. Тем не менее, данные последних лет в корне изменили представление о влиянии данного гормона на организм как здорового, так  и больного человека [2]. К примеру, известно, что длительное повышение концентрации альдостерона в крови, независимо от влияния на уровень АД, приводит к развитию осложнений сосудистых заболеваний, заболеваний сердца и почек, а также к метаболическим нарушениям.

Следует напомнить, что сам по себе альдостерон является  минералокортикоидным гормоном, секретируемым корой надпочечников. Воздействуя на рецепторы в эпителиальных и неэпителиальных тканях, он способен вызывать повышение АД, увеличение реабсорбции натрия и задержку жидкости с одновременным снижением уровня калия [3]. К повышению  секреции альдостерона в свою очередь может приводить либо активация РААС и повышение синтеза ангиотензина II (АТII), либо повышение уровня калия плазмы крови. Кроме того, существует  и местный синтез альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в сердечной мышце. Местная секреция альдостерона также регулируется АТII и изменениями водно-электролитного баланса. Предполагается, что именно локальный синтез альдостерона в сердце может играть роль в процессах постинфарктного ремоделирования [4].

За физиологические эффекты альдостерона ответственны МКР.  МКР обнаружены во многих тканях – эпителии почечных канальцев, кишечнике, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, нервной системе. Высокое сродство к МКР имеет не только альдостерон, но и другой гормон – кортизол. При этом уровень циркулирующего кортизола существенно выше уровня альдостерона. В альдостерон-чувствительных тканях (почках, кишечнике и т. п.), как правило, наблюдается высокая активность фермента 11b-гидроксикортикостероиддегидрогеназы, разрушающей кортизол до кортизона, обладающего низкой активностью в отношении МКР [5]. Первая изоформа фермента, локализующаяся в печени, жировой ткани и ЦНС, обладает обратимым действием, что может способствовать усилению глюкокортикоидных влияний. Изоформа второго типа экспрессируется в классических альдостерон-чувствительных тканях – почках, кишечнике, слюнных железах, а также в сердце и эндотелии сосудов. Она практически полностью защищает клетки от влияния кортикостероидов [6].

К классическим проявлениям активации МКР относятся, прежде всего,  изменения водно-электролитного баланса – стимуляция реабсорбции натрия и воды и экскреции калия. Эти эффекты опосредуются через ядерные МКР. При связывании альдостерона с этим типом МКР происходят активация транскрипции ДНК и увеличение экспрессии натриевых, калиевых каналов, K+/Na+-АТФазы [7]. Активация экспрессии этих генов достигается через увеличение синтеза т. н. сигнальных протеинов. К ним относят плазменную глюкокортикоидиндуцируемую киназу и протеин Кирстена–Раса. Таким образом, активация МКР при воздействии альдостерона имеет две фазы: первая – экспрессия сигнальных пептидов (ранняя фаза) и вторая – экспрессия непосредственно ионных каналов (поздняя фаза). Продолжительность ранней фазы – 1–6, поздней – 6–24 часов [8].

Однако при инфузии альдостерона наблюдается значительно более быстрое развитие эффекта – повышение периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса наблюдаются уже через 3-6 минут. Такой быстрый эффект связывают с существованием мембранных (неядерных) МКР. Воздействие альдостерона на этот тип рецепторов приводит к активации “быстрых” кальциевых каналов и экспрессии протеин-киназы С [9].

Как было сказано выше,  именно локально синтезированный альдостерон, фиксированный к мембранным рецепторам, имеет наибольшее значение в развитии патологии сердца.

За последние годы представлены данные о наличии у альдостерона целого комплекса неблагоприятных сердечно-сосудистых (СС) эффектов (о части из них пока известно только из экспериментальных работ на животных).
Одним из механизмов, через который альдостерон может влиять на развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), является формирование эндотелиальной дисфункции. Доказано, что повышение уровня альдостерона сопряжено  с повышением жесткости артерий у больных артериальной гипертонией [10].  Воздействие альдостерона на функцию эндотелия не ограничивается влиянием лишь на регуляцию тонуса сосудов. Повышение синтеза альдостерона приводит также к повышению продукции ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI1) [11–13]. Влиянием альдостерона на синтез PAI1 объясняют, в частности, формирование гипертонической нефропатии. Избыток PAI1 ассоциирован с коагулопатиями, появлением микротромбоза и последующего фиброза почечных артериол [13].

К другим неблагоприятным эффектам альдостерона на сердечно-сосудистую систему (ССС) можно отнести следующие:

  • стимуляция  локального интраваскулярного воспаления;
  • увеличение синтеза коллагена фибробластами миокарда;
  • увеличение зоны ишемии и некроза миокарда (продемонстрировано в экспериментальных моделях на животных);
  • снижение  барорефлекторной чувствительности;
  • блокирование захвата норадреналина миокардом (продемонстрировано в экспериментальных моделях на животных), ухудшение параметров вариабельности сердечного ритма, повышение риска катехоламин-индуцированных аритмий;
  • возникновение апоптоза миокардиоцитов (продемонстрировано в экспериментальных моделях на животных);
  • увеличение электрического ремоделирования миокарда (сердечная недостаточность (СН), постинфарктные больные).

В настоящее время альдостерон рассматривается в качестве  важнейшего нейрогуморального фактора развития так называемого электрического ремоделирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и пациентов, перенесших инфаркт миокарда. В частности, доказано, что он способствует развитию у этих больных нарушений реполяризации и изменений функции ионных каналов мембраны кардиомиоцитов. У больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) этот процесс развивается уже на ранних этапах, предшествуя изменениям структуры и функции камеры левого желудочка (ЛЖ), и является предиктором  возникновения жизнеопасных желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти (рис. 1).


Рис.1. Неблагоприятные эффекты альдостерона.

Роль альдостерона в патогенезе ХСН.

Подавляющее большинство исследований, выполненных к настоящему времени, четко доказали значимость нейрогормональной регуляции в развитии и прогрессировании ХСН. В первую очередь это относится к РААС и симпатоадреналовой системе (САС), увеличение активности которых признано патогномоничным и прогностически неблагоприятным состоянием для больных ХСН.

Доказательством обоснованности данной концепции, помимо всего прочего, является  способность таких классов препаратов, как иАПФ, АРА, БАБ и антагонисты МКР, моделировать активность нейрогуморальных систем и устранять их чрезмерную активацию на уровне основных органов-мишеней с сохранением положительных компенсаторных механизмов у больных ХСН.

Активизация РААС при сердечной недостаточности происходит вследствие гипоперфузии почек: исходно образуется ренин, который воздействует на ангиотензиноген с целью образования АТI.  В свою очередь, АТI под воздействием АПФ превращается в АТII, а далее АТII и калий стимулируют синтез альдостерона [14, 15]. Негативная роль вторичного альдостеронизма при ХСН была известна достаточно давно. Долгое время высокий уровень минералокортикоидного гормона альдостерона связывался с задержкой жидкости в организме и электролитным дисбалансом (задержкой натрия и потерей калия). Однако исследования 1990-х гг. прошлого века и начала XXI в. доказали, что негативная роль гиперальдостеронизма при ХСН также связана с развитием фиброза миокарда, периваскулярным воспалением, дисфункцией эндотелия и васкулопатией, процессами ремоделирования, индуцированием оксидативного стресса, стимуляцией апоптоза кардиомиоцитов, прогрессирующим ухудшением функции сердца, риском жизнеугрожающих аритмий, провоцированием коронарной и сердечной недостаточности [16-21].

Следует отметить, что стойкое повышение концентрации альдостерона в крови наблюдается уже на ранних этапах развития ХСН, в период ее клинического проявления, и ассоциируется с высоким риском неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН при любом функциональном классе (ФК).

Одним из наиболее распространенных факторов риска развития ХСН является перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), который сопряжен с необратимыми изменениями сердечной мышцы, ассоциируемыми, прежде всего, с нарушением систолической функции ЛЖ. Процесс постинфарктного ремоделирования сердца, включающий в себя расширение камер сердца, изменение геометрии ЛЖ (он становится более сферичным) и нарушение сократимости ЛЖ со снижением ФВ, начинается с первых часов ИМ и завершается к 2-6-му месяцу заболевания.

Постинфарктное ремоделирование сердца сопряжено с активацией нейрогуморальных систем (САС и РААС) и нарастанием дисфункции эндотелия. У больных с ОИМ повышаются уровни норадреналина, эндотелина, цитокинов, АТII, вазопрессина и альдостерона. Активация синтеза альдостерона в миокарде инфарктного больного увеличивается через стимуляцию рецепторов к АТII типа 1 (в 3,7 раза), рост кардиального уровня АТII (1,9 раза) и активности альдостерон-синтазы mRNA (в 2 раза). Высокие уровни альдостерона в моче и плазме у больных с ОИМ выявляются уже в первые часы (максимально к 3-му дню) и у 58% пациентов остаются высокими при выписке из стационара [22].

«Быстрые эффекты» альдостерона играют важнейшую роль в процессе постинфарктного ремоделирования. Доказано, что высокие уровни альдостерона могут рассматриваться как предикторы выживаемости пациентов после ОИМ. Так, у больных с высокой (≥141 пг/мл) концентрацией альдостерона в крови риск смерти в течение 5 лет после ИМ в 2 раза выше, чем с низкой (<83,2 пг/мл) концентрацией [23].

Таким образом, становится очевидно, что больным после ИМ показано раннее назначение не только иАПФ, АРА и БАБ, но и антагонистов МКР.

Антагонисты альдостерона

К классу антагонистов МКР на сегодняшний день относятся 3 основных препарата: спиронолактон, эплеренон и канренон. Каждый из них имеет определенные фармакологические характеристики. Спиронолактон представляет собой неселективный конкурентный антагонист МКР, который структурно сходен с прогестероном и метаболизируется в печени в активные метаболиты. Кроме того, спиронолактон действует и как антагонист андрогеновых рецепторов, слабый антагонист кортикостероидных рецепторов и агонист прогестероновых рецепторов. Такое действие спиронолактона на рецепторы обусловливает также развитие его побочных эффектов, включая гиперкалиемию, гипонатриемию, гинекомастию, импотенцию, нарушение менструального цикла, гирсутизм и снижение либидо.

Канренон представляет собой активный метаболит спиронолактона, который характеризуется длительным периодом полувыведения и в настоящее доступен только в Европе. Эплеренон – производное спиронолактона, считается селективным антагонистом МКР с ограниченной перекрестной реактивностью для андрогенных и прогестероновых рецепторов и поэтому не оказывает многих клинически значимых побочных эффектов, связанных с влиянием на половую сферу, которые отмечаются при использовании спиронолактона.

Однако среди множества побочных эффектов антагонистов МКР наибольшее беспокойство со стороны клиницистов вызывает гиперкалиемия. Частота развития гиперкалиемии в ходе выполнения крупных клинических испытаний и в общей практике варьирует от 2 до 12% [24-26].

Первые данные о положительном влиянии антагониста МКР первого поколения - спиронолактона на течение тяжелой СН были опубликованы в 1999 г. после завершения многоцентрового плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [27]. Прием спиронолактона (в средней дозе около 25 мг/сут) в дополнении к стандартной терапии ХСН (иАПФ + диуретик ± БАБ ± дигоксин) у больных с тяжелой ХСН (III-IV ФК по NYHA) ишемической и не ишемической этиологии (ФВ ЛЖ ≤35%) приводил к снижению риска серьезных осложнений и увеличению выживаемости пациентов. Результаты этого анализа свидетельствовали о том, что, несмотря на менее благоприятный прогноз больных с СН и сниженной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации, у таких пациентов положительные эффекты, обусловленные приемом спиронолактона, были наиболее выраженными.

На современном этапе показанием к применению спиронолактона в высоких дозах (максимальные дозы до 250-300 мг/сут) является острая декомпенсация тяжелой ХСН, а длительный прием малых доз (25-50 мг, при гиперкалиемии или выраженной почечной дисфункии - 12,5 мг) спиронолактона дополнительно к иАПФ и БАБ можно рассматривать в качестве нейрогуморального модулятора у больных с выраженной ХСН III-IV ФК [28].

Согласно современным рекомендациям по лечению ХСН, начиная со II ФК, рекомендуется применение именно тройной нейрогормональной блокады - комбинации блокатора РААС (иАПФ или АРА) с БАБ и антагонистом МКР (рис.2, таблица 1).


РИС.2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХСН С ФВ <40%. ТАКАЯ РАЦИОНАЛЬНАЯ СХЕМА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНОГО С ХСН (ВКЛЮЧАЯ НАЗНАЧЕНИЕ ПО ПОКАЗАНИЯМ ДИУРЕТИКОВ И СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ) ПОЗВОЛИЛА СУЩЕСТВЕННО УЛУЧШИТЬ НЕ ТОЛЬКО КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ТЯЖЕЛЫХ БОЛЬНЫХ, НО И РЕАЛЬНО ПРОДЛИТЬ ЕЕ.


Таблица 1. Рекомендации по лечению пациентов с ХСН.

Преимущества применения эплеренона в терапии ХСН

Вслед за оптимистичными результатами исследования RALES последовало бесконтрольное применение спиронолактона в комбинации с ИАПФ, что соответственно привело к увеличению частоты случаев гиперкалиемии вплоть до развития летальных исходов [29]. Кроме того, спиронолактон, будучи неселективным антагонистом альдостерона, блокировал андрогеновые и стимулировал прогестероновые рецепторы, что закономерно приводило к развитию таких характерных нежелательных явлений, как гинекомастия и импотенция у мужчин, а также боли в молочных железах и нарушения менструального цикла у женщин, встречавшиеся у 10% больных в исследовании RALES [27]. Именно поэтому особый  интерес в настоящее время  представляет селективный антагонист МКР эплеренон, избирательно блокирующий продукцию альдостерона и обладающий минимальными побочными эффектами.

Эплеренон (эпоксимексренон), представляющий собой 9-a, 11-a эпокси-дериват спиронорлактона, оказался первым селективным блокатором альдостерона, прошедшим III фазу клинических испытаний. Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении МКР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени по сравнению со спиронолактоном связывается с белками плазмы, что в итоге обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении МКР [30].

Эплеренон связывает МКР более длительно и сильно, чем их естественный агонист альдостерон, и блокирует их. При этом наблюдается увеличение плазменной концентрации альдостерона, особенно в начале применения препарата, впоследствии синтез альдостерона по механизму отрицательной обратной связи подавляется. Преимуществом эплеренона является его высокая селективность в отношении рецепторов альдостерона. Сродство к рецепторам прогестерона при этом составляет менее 1 %, а к андрогеновым рецепторам – менее 0,1 %. Этим объясняется лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития и побочных эффектов [31].

Частота побочных эффектов при применении эплеренона, как правило, не превышает таковую при приеме плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1 % случаев. Нарастание уровня калия у больных с сохранной функцией почек наблюдается только при приеме высоких доз эплеренона (свыше 200 мг/сут.). При лечении эплереноном может наблюдаться увеличение уровней триглицеридов, общего холестерина, креатинина, а также печеночных трансаминаз. Все эти эффекты дозозависимы. Явлений передозировки препарата не описано.

Применение  эплеренона у пациентов с ХСН II ФК (NYHA)

В соответствии с рекомендациями Европейского и Всероссийского научного общества кардиологов по ведению больных с СН,  основным показанием для назначения антагонистов альдостерона служит ХСН III и IV ФК.

В 2010 г. результаты исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) убедительно показали, что добавление эплеренона к стандартной терапии пациентов >55 лет с умеренными симптомами ХСН (II ФК по NYHA) любого генеза или систолической дисфункцией ЛЖ с ФВ ЛЖ <30% или 30-35% при QRS >130 мсек на электрокардиограмме приводило к снижению риска общей смертности, смертности по причине ХСН и числа госпитализаций из-за обострения СН [32]. В целом на фоне приема эплеренона риск появления основного комбинированного показателя неблагоприятных клинических исходов - смерти от ССЗ/госпитализации по причине СН - уменьшился на 37% (р < 0,0001), а госпитализации по любой причине - на 23% (р < 0,0001) (рис.3,4).


Рис.3. Влияние терапии эплереноном на количество госпитализаций по поводу любых причин.


Рис.4. Влияние терапии эплереноном на количество госпитализаций по поводу ХСН.

Результаты иследования EMPHASIS убедительно  продемонстрировали, что добавление эплеренона к базовой терапии больных ХСН II-IV ФК:

  • Уменьшает количество смертельных исходов в результате ССЗ и госпитализаций по поводу СН на 37% (p<0.001),
  • Снижает общую смертность на 24% (p=0.008),
  • Снижает частоту госпитализаций на 23% (p<0.001),
  • Снижает частоту госпитализаций по поводу СН на 42% (p<0.001),
  • Влияние эплеренона на первичные конечные точки выражено во всех подгруппах
  • NNT : для предотвращения любых исходов  - 19 в год; для предотвращения смертельного исхода – 51 в год

Важно отметить, что эплеренон проявлял одинаковую клиническую эффективность в предотвращении развития смерти от ССЗ/госпитализации по причине СН в разных подгруппах больных: мужчин и женщин, молодых (<65 лет) и пожилых (>75 лет), при любом уровне АД и ЧСС, наличии или отсутствии таких коморбидных состояний, как артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД), фибрилляция предсердий (ФП), почечная дисфункция, а также независимо от этиологии развития СН - ишемического или неишемического генеза.

Таким образом, наличие у больного ХСН II-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ ≤35% является абсолютным показанием к назначению высокоселективного антагониста МКР - эплеренона в дозах 25-50 мг/сут. (таблица 2). Назначение спиронолактона больным с ХСН II ФК по NYHA не может быть строго рекомендовано в виду отсутствия строгих доказательств.


Таблица 2. Рекомендации по назначению антагонистов МКР в клинической практике.

Применение эплеренона в терапии ХСН после перенесенного ИМ

Возможность применения анатагонистов МКР у больных с клиническими признаками СН и сниженной ФВ ЛЖ (систолической дисфункцией ЛЖ) или СД после перенесенного ИМ была изучена только для эплеренона в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial  Infarction Heart  Failure Efficacy and Survival Study) [33]. У больных с СД и дисфункцией ЛЖ наличие симптомов СН считалось необязательным, т. к. в этих случаях риск развития ССЗ повышен и соответствует таковому у больных с симптомами СН, но без СД.

В исследование было включено 6 632 больных от 3 до 14 суток после ИМ (в среднем на 7,3 суток) с ФВ ЛЖ ≤40% (средняя 33%) и/или клиническими признаками СН I-IV ФК NYHA (у 90% пациентов) или СД на фоне оптимальной медикаментозной и реперфузионной терапии (около 45% больных получили тромболизис и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)). Добавление эплеренона к стандартной терапии больных с ХСН после ИМ через 16 месяцев сопровождалось снижением риска комбинированного показателя - смертности от ССЗ/частоты первой госпитализации по поводу ССЗ (на 13%, р = 0,002) и общей смертности и частоты любых госпитализаций (на 8%, р = 0,02), сердечно-сосудистой смертности (на 17%, р = 0,005) и частоты первой госпитализации по поводу СН (на 15%, р = 0,03).

Анализ эффективности эплеренона, выполненный Adamopoulos Ch. с соавт., был сделан с учетом сроков назначения препарата больному: <7 дней (раннее назначение) или ≥7 дней (позднее назначение) [34]. Так, присоединение эплеренона в более ранние срок (от 3 до 7 дней) при сравнении с плацебо сопровождалось достоверным снижением риска смерти от всех причин (на 31%), смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ (на 24%) и внезапной сердечной смерти (на 34%) (табл. 3). Преимущество «ранней» инициации терапии эплереноном , оцениваемое после коррекции по разным факторам риска, выражалось в снижении риска смерти от всех причин на 36%, смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ на 18% и внезапной смерти на 26% (табл. 3).


Таблица 3. Клинические события у больных с острым ИМ и ХСН в зависимости от сроков инициации терапии эплереноном (исследование EPHESUS)   

Особого внимания заслуживает  возможность эплеренона снижать риск внезапной смерти у больных с ОИМ: в целом в исследовании через 30 дней от начала лечения на 37% (р = 0,051) и через 16 месяцев на 21% (р = 0,03), а при инициации терапии в первые 3-7 дней - на 34% (р < 0,0001) [34, 35]. Очевидно, данный протективный эффект эплеренона связан с его способностью активно устранять электрическую нестабильность сердца, что особенно важно на ранних этапах развития ОИМ. Например, в исследовании EPHESUS-HF у больных с ХСН выше II ФК как ишемического, так и неишемического происхождения терапия эплереноном достоверно уменьшала риск аритмогенной смерти даже у больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором [32].


Рис.5.EPHESUS: Первичная конечная точка: смерть от любых причин


Рис.6.EPHESUS: Первичная конечная точка: СС смертность /СС госпитализации


Рис.7.EPHESUS: Внезапная сердечная смерть.

Исследование показало, что длительное лечение эплереноном в дозе от 12,5 до 50 мг в сутки под контролем уровня калия, начатое в первые 3-14 сутки ИМ у больных с низкой ФВ ЛЖ (<40%) и клиническими признаками НК и/или СД в добавление к стандартному лечению (аспирин, бета-блокатор, ингибитор АПФ) оказалось эффективным в отношении снижения смертности от всех причин и предотвращения сердечно-сосудистых осложнений (рис.5-7).

Кроме того, эплеренон продемонстрировал высокий уровень безопасности в отношении развития гемодинамических и метаболических побочных эффектов (рис.8).


Рис.8.EPHESUS: Гемодинамические и метаболические эффекты эплеренона более безопасные, чем у спиронолактона.

Результаты исследования EPHESUS позволили сделать выводы о том, что эплеренон в средней дозе 43 мг 1 раз в день снижает:

  • Общую смертность на 15% (p=0.008), СС смертность на 17% (p= 0.005)
  • СС смертность/СС госпитализации на 13% (p = 0.002)
  • Случаи внезапной СС смерти на 21% (p = 0.03)
  • Госпитализации по поводу прогрессирования СН на 15% (p=0.03),
  • Эффекты выявлены во всех подгруппах (до 30 дней и ФВ<30%)
  • Терапия эплереноном хорошо переносится: не приводит к развитию гинекомастии, импотенции, болезненности в области молочных желез у женщин
  • Гиперкалиемия наблюдалась в 1.6 %, гипокалиемия в 4.7%
  • NNT:1 жизнь - 50 пролеченных пациентов
  • 1 случай СС смерти/СС госпитализации - 33 пролеченных пациента

Лечение хронической сердечной недостаточности при сахарном диабете

У больных с СД и сохраняющимися симптомами ХСН (II-IV ФК) и ФВ ЛЖ ≤35%, несмотря на лечение иАПФ или АРА и БАБ, показано назначение антагонистов МКР для снижения риска госпитализации в связи с обострением СН и преждевременной смертности (класс рекомендаций I, уровень доказанности В) (рекомендации EACD/ESC по диабету, преддиабету и ССЗ, 2013) [36].

Преимущества в снижении смертности спиронолактона и эплеренона не отличаются у больных с СД 2-го типа и без него. В то же время показано, что спиронолактон у больных СД 2-го типа может нарушать функциональную активность эндотелия сосуда, ухудшать гликемический контроль (наблюдается рост уровня гликированного гемоглобина), увеличивать в крови уровни АТII и кортизола, а также снижать концентрацию адипонектина - маркера прогноза СН [37, 38]. В противоположность этому, эплеренон у больных СД, получающих иАПФ, улучшает коронарную циркуляцию и эндотелиальную функцию сосудов [39]. Очевидно, что назначение эплеренона больным СД, страдающим ХСН, является более предпочтительным, чем спиролактона [40].

У больных СД, перенесших острый ИМ и имеющих ФВ ЛЖ ≤40% или симптомы СН, рекомендовано назначение антагонистов МКР (препарат выбора эплеренон, по данным исследования EPHESUS и международным рекомендациям) с целью снижения риска осложнений и смертности (класс рекомендаций I, уровень доказанности В при ИМпST и уровень А при ИМбпST). При назначении антагонистов МКР больным СД обязательным является тщательное мониторирование функции почек и содержания калия в крови ввиду высокого риска развития нефропатии при СД.

Заключение

Проблема терапии ХСН была и остается одной из актуальнейших проблем медицины. Прежде всего, это обусловлено высокими показателями смертности пациентов с сердечной недостаточностью. Не вызывают удивления непрекращающиеся попытки поиска новых лекарственных препаратов с улучшенным профилем безопасности и эффективности. Одним из таких препаратов является эплеренон, относящийся к классу антагонистов МКР. Имеющаяся на сегодняшний день доказательная база достоверно показывает, что эплеренон превосходит своего предшественника спиронолактона как по эффективности, так в отношении риска развития побочных действий.

Одним из дженериков эплеренона  является препарат Эспиро производства польской компании «Польфарма».  В ходе исследования биоэквивалентности  продемонстрировано соответствие фармакокинетических параметров   Эспиро и оригинального препарата эплеренона (рис.9,10), что позволяет активно использовать Эспиро  в повседневной клинической практике.

Рис. 9.Профиль «концентрация в плазме – время» эплеренона у 18 добровольцев на фоне однократного приема исследуемого препарата и препарата сравнения продемонстрирована в виде графиков для средних значений (линейная шкала)

Показания: ИМ у пациентов с ФВЛЖ < 40% и клиническими признаками CН;  ХСН II ФК (ФВЛЖ< 35%)
Способ применения:  Внутрь, не зависимо от приема пищи
Макс.  суточная доза - 50 мг
ИМ: начальная доза - 25 мг 1р/сут, увеличивая до 50 мг 1 р/сут через 4 нед.; поддерживающая доза - 50 мг 1 р/сут
ХСН II ФК: начальная доза - 25 мг 1р/сут, увеличивая до 50 мг 1 р/сут через 4 нед. с учетом содержания калия в сыворотке крови

Список литературы:

  1. Guichard J.L., Clark D. 3rd, Calhoun D.A., Ahmed M.I. Aldosterone receptor antagonists: current perspectives and therapies // Vasc. Health Risk. Manag. 2013. Vol. 9. P. 321–331. 
  2. Funder J.W. Minireview: aldosterone and mineralocorticoid receptors: past, present, and future // Endocrinol. 2010. Vol. 151. P. 5098–5102.
  3. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin Pharmacol 2001;1:190–96.
  4. Silvestre J-S, Heymes C, Oubenaissa A, et al. Activation of cardiac aldosterone production in rat myocardial infarction: effect of angiotensin II receptor blockade and role in cardiac fibrosis. Circulation 1999;99:2694–701.
  5. Seckl JR, Walker BR. Minireview: 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 – a tissue-specific amplifier of glucocorticoid action. Endocrinology 2001;142:1371–76.
  6. Takeda Y, Miyamori I, Yoneda T, et al. Expression of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase mRNA in rat vascular smooth muscle cells. Life Sci 1994;54:281–85.
  7. Karin M. New twists in gene regulation by glucocorticoid receptor: is DNA binding dispensable? Cell 1998;93:487–90.
  8. Helman SI, Liu X, Baldwin K, et al. Time-dependent stimulation by aldosterone of blocker-sensitive ENaCs in A6 epithelia. Am J Physiol Cell Physiol 1998;274:C947–C957.
  9. Booth E, Johnson JP, Stockand JD. Aldosterone. Adv Physiol Educ 2002;26:8–23. Schunkert H, Hense HW, Danser J, et al. Association between circulating components of the rennin-angiotensine-aldosterone system and left ventricular mass. Br Heart J 1997;77:24–31.
  10. Blacher J, Amah G, Girerd X, et al. Association between increased plasma levels of aldosterone and decreased systemic arterial compliance in subjects with essential hypertension. Am J Hypertens 1997;10:1326–34.
  11. Brown NJ, Kim KS, Chen YQ, et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:336–44.
  12. Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH, et al. Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1. Hypertension 1998;32:965–71.
  13. Brown NJ, Nakamura S, Ma L, et al. Aldosterone modulates plasminogen activator inhibitor-1 and glomerulosclerosis in vivo. Kidney Int 2000; 58:1219–27.
  14. Connell J. Aldosterone – the future challenge in cardiovascular disease? Br J Diabetes Vasc Dis, 2004, 4: 370-376. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin Pharmacol, 2001, 1: 190-6.
  15. Mortensen RM, Williams GH. Aldosterone action in: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology, 4th edition. WB Saunders, Philadelphia, PA, 2001: 1783-9.
  16. Rocha R, Stier CT Jr, Kifor I et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology, 2000, 141: 3871-8.
  17. Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE, et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2002, 283: H1802-10.
  18. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation, 1991, 83: 1849-65.
  19. Rude MK, Duhaney TAS, Kuster G, et al. Aldosterone stimulates matrix metalloproteinases and reactive oxygen species in adult rat ventricular cardiomyocytes. Hypertention, 2005, 46: 555-61.
  20. Mano A, Tatsumi T, Shiraishi J, et al. Aldosterone directly induces myocyte apoptosis through calcineurin-dependent pathways. Circulation, 2004, 110: 317-23.
  21. Duprez D, De Buyzere M, Rietzschel ER, et al. Aldosterone and vascular damage. Curr Hypertens Rep, 2000, 2: 327-34.
  22. Сытник Н.В., Кокорин В.А., Люсов В.А. и др. Активность РААС и САС у больных в отдаленные скори после первичного инфаркта миокарда. Российский кардиологический журнал, 2009, 4: 17-22.
  23. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология, 2009, 7-8: 4-12.
  24. Juurlink D.N., Mamdani M.M., Lee D.S. et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 543–551.
  25. Witham M.D., Gillespie N.D., Struthers A.D. Hyperkalemia after the publication of RALES // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 2448–2450; author reply 2448–2450.
  26. Zannad F., Gattis Stough W., Rossignol P. et al. Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure with reduced ejection fraction: integrating evidence into clinical practice // Eur. Heart  J. 2012. Vol. 33. P. 2782–2795.
  27. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. 1999. V. 341. P. 709–717.
  28. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2006.
  29. Juurlink D.N., Mamdani M.M., Lee D.S. et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 543–551.
  30. Delyani J, Myles K, Funder J, et al. Eplerenone (SC 66110), a highly selective aldosteron antagonist. Am J Hypertens 1998;11:94A.
  31. deGasparo M, Joss U, Ramjoue, et al. Three new epoxy-spironolactone derivates: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1987;240:650–56.
  32. Zannad F, McMurray JJ, Krum H et al. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms. N Engl J Med, 2011, 364 (1): 11-21.
  33. Pitt B, Remme W, Zannad F et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2003, 348: 1309-21.
  34. Adamopoulos Ch, Ahmed A, Fay R et al. the EPHESUS Investigators. Timing of eplerenone initiation and outcomes in patients with heart failure after acute myocardial infarction complicated by left ventricular systolic dysfunction: insights from the EPHESUS trial. Eur J of Heart Failure, 2009, 11: 1099-105.
  35. Pitt B, White H, Nicolau J et al. Eplerenone Reduces Mortality 30 Days After Randomization Following Acute Myocardial Infarction in Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction and Heart Failure. J Am Coll Cardiol., 2005, Aug. 2, 46: 425-31.
  36. Ryden L, Grant PJ, Anker SD et al. ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cadcular disease developed in collaboration with the EASD: the task force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease of the European Society of Cardiology (ESC) and collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J., 2013. doi: 10.1093/eurhueartj/eht108.
  37. Davies JI, Band M, Morris A, Struthers AD. Spironolactone impairs endothelial function and heart rate variability in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 2004, 47: 1687-94.
  38. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C, et al. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A(1) (c) levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J, 2010, 160: 915-21.
  39. Joffe HV, Kwong RY, Gerhard-Herman MD, et al. Beneficial effects of eplerenone versus hydrochlorothiazide on coronary circulatory function in patients with diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metabol, 2007, 92: 2552-8.
  40. Iqbal J, Parviz Y, Pitt B, et al. Selection of a mineralocorticoid receptor antagonist for patients with hypertension or heart failure. Eur J of Heart Failure, 2014, 16: 143-50.

 
 

Возврат к списку


Подпишитесь
на рассылку

Периодически мы будем присылать Вам свежие статьи из библиотеки, а также делиться практическими советами.